Эта картина — лучшая из работ Рафаэля последних лет, возможно единственная работа, которую он, в последнее время, выполнял без помощи учеников. Лео Х, второй сын Лоренцо Великолепного, этот Папа-гуманист, изображен с двумя своими родственниками — кардиналами Джулиано Медичи и Луиджи Росси. Папа в алом бархатном одеянии сидит в кресле, положив холеные руки на стол, рядом — книги и колокольчик.
В руке лупа: он только что читал. Предметы старинные и красивые, несомненно, подчеркивают изысканный вкус Папы, покровителя искусства. Умные и проницательные глаза Льва Х устремлены вдаль. Точные психологические характеристики вложены художником и в лица кардиналов. Бархат и дамаск различными тонами добавляют впечатление атмосфере великолепия и власти. Но все неспокойны: Лютер возмущнно нападает на Папу за огромные траты на строительство нового храма Св. Петра.
Это было время, когда после смерти Браманте, в 1514г, Лео Х назначил Рафаэля вместо него и, таким образом, он также стал архитектором, проектируя церкви, виллы и дворцы и изучая руины древнего Рима. Этот портрет был отправлен во Флоренцию Лоренцо Медичи, племяннику Папы.
Последние семь лет своей жизни Рафаэль работал при Льве X из дома Медичи, сыне Лоренцо Великолепного. В 1514 г., после смерти Браманте, Рафаэль назначен главным архитектором строительства собора Св. Петра, в 1515 г. Комиссаром древностей, в том же году сопровождал папу Льва Х во Флоренцию. Новый папа был прямой противоположностью своему суровому и воинственному предшественнику, и мы лучше всего можем судить об этом по его знаменитомуПортрету папы Юлия II кисти Рафаэля.
Льву X принадлежит следующее признание: «Будем наслаждаться папством, раз Бог дал его нам». На Портрете папы Льва X с кардиналами — Джулио де Медичи и Луиджи де Росси, Рафаэль показал папу дородным и холеным эпикурейцем, сидящим с лупой в руке перед книгой, украшенной драгоценными миниатюрами. Лев X был большим любителем редких книг и красивых вещей, он покровительствовал художникам и сам занимался музыкой и изящной словесностью.
Папа Римский Лев Х был почитателем и покровителем Рафаэля в последние годы его жизни. Но художник не польстил ему: пухлое лицо, настороженный взгляд, руки, выдававшие тайное беспокойство, воплощение строгой и нелицеприятной правды…
Наибольший расцвет искусств и наук в Риме совпадает с правлением папа Льва Х. При нем Рафаэль начал работать над восстановлением древнего Рима. Но восстановить Рим в былом величии Рафаэлю было не дано. Помешала его преждевременная смерть. А семь лет спустя, в 1527 г., Рим был разграблен новыми варварами — немецкими и испанскими солдатами императора Карла V.