Пьеро ди Козимо принадлежал к поколению Леонардо да Винчи. Он был учеником К. Россели и в 1481-1482 вместе с ним участвовал в росписях стен Сикстинской капеллы в Ватикане. На формирование художника большое влияние оказало искусство Синьорелли и Леонардо да Винчи. В творчестве мастера ощутимо эклектическое сочетание традиции последнего поколения мастеров Раннего Возрождения и художественных принципов искусства Высокого Возрождения.
Портрет легендарной красавицы Симонетты Веспуччи — пожалуй, самое известное произведение мастера. Дж. Вазари видел в нем образ Клеопатры — знаменитой египетской царицы. Художники круга Боттичелли были покорены красотой и добродетелью Симонетты, и ее черты можно увидеть во многих произведениях этих мастеров. Юная Симонетта, возлюбленная Джулиано Медичи, умерла от чахотки. Ее образ запечатлел навечно Пьеро ди Козимо, придав ему удивительную поэтичность и лиричность.
В то же время в портрете нашли выражение творческие поиски художника, в которых отразились особенности его артистической натуры. Другие известные произведения: «Смерть Прокриды». Конец XV в. Национальная галерея, Лондон; «Битва кентавров и лапифов». Национальная галерея, Лондон; «Охота». Ок. 1500. Музей Метрополитен, Нью-Йорк.