Творчество Лоренцо Лотто формировалось в Венеции под воздействием искусства Дж. Беллини и А. Виварини. Художник работал во многих городах Италии и со временем нашел приют в одном из религиозных центров Италии — святилище Сайта Каза в Лорето, где реставрировал картины, раскрашивал статуи и даже писал номерки для больничных коек.
Столь необычная деятельность крупного мастера связана с тем, что его искусство было ближе не к стилю Высокого Возрождения, господствовавшему в то время в художественных центрах Италии, а к ставшему уже архаичным наследию Раннего Венецианского Возрождения, живописным школам Бреши и Ломбардии, антиклассическим идеалам немецкого искусства и раннему маньеризму. Жизненным пространством для творчества мастера стали небольшие провинциальные города с сохранившимися там архаическими и народными традициями.
Картина «Прощание Христа с Матерью» создана в Бергамо — небольшом городке с великолепной архитектурой, расположенном среди живописной природы. Она написана в период творческого подъема Лотто, когда после недолгого пребывания в Риме художник будто раскрепостился: пластика движений в его произведениях стала свободнее, живопись приобрела мягкость, он стремился к тончайшей передаче света и легких теней. Другие известные произведения: «Портрет юноши». 1508. Музей истории искусства, Вена; «Лукреция». Ок. 1534. Национальный музей, Лондон.