В этой картине, написанной Караваджо специально для Шипионе Боргезе, художник изобразил Святого Иеронима за его учеными трудами. Льющийся сквозь невидимое окно свет выхватывает из полумрака красное одеяние святого, его голову с крутым, выпуклым лбом мыслителя, книги, лежащий на столе череп.
«Караваджо… приобретал с каждым днем все большую известность, — писал о нем биограф Джованни Пьетро Беллори, — главным образом благодаря колориту, — уже не мягкому и светлому, как раньше, а насыщенному, с сильными тенями, причем применял он часто много черного цвета, чтобы придать формам рельефность. И до того он увлекся этой манерой, что ни одной из своих фигур не выпускал более на солнце, но помещал их в закрытую комнату… используя луч света, вертикально падающий на основные части фигуры, оставляя все остальное в тени, дабы светотень давала резкий эффект.
Тогдашние римские живописцы были в восторге от этого новшества, в особенности молодые…» Святой Иероним, один из отцов церкви, переводчик Библии на латинский язык, погружен в чтение божественной Книги, на его челе — печать крайней сосредоточенности, в руке застыло перо. В то же время созданный художником образ напоминает и о жизни героя картины в пустыне, где он молился и каялся в грехах, о чем свидетельствует его одеяние отшельника.
Череп, один из атрибутов Иеронима, иллюстрирует латинское изречение «memento mori» — «помни о смерти», но и символизирует победу человеческого духа над бренной плотью. Между этим символом и святым — развернутая Библия как путь, который надо пройти от жизни простого смертного к высотам духа. Вытянутая по горизонтали композиция, столь любимая художником, указывает на это длинное расстояние, но рука с пером сокращает его.