Работавший много и, по-видимому, очень быстро, Перуджино помимо многочисленных фресковых циклов создал множество больших алтарных композиций и написал ряд небольших станковых работ.
Одной из его излюбленных тем была Мадонна с Младенцем. В этих небольших композициях особенно полно раскрывается гармоническая основа его дарования и особенности стиля, основанного на обобщенной трактовке плавно круглящихся масс и силуэтов, предвещающих стиль Высокого Возрождения. В то же время Перуджино вырабатывает некий стереотип облика и душевного состояния своих кротких героинь.
Недаром современники упрекали его в том, что у всех его персонажей одинаковое выражение лица. На этой почве произошла даже описанная современниками ссора Перуджино с Микеланджело, окончившаяся судебным разбирательством. С начала XVI века Перуджино оттесняют на второй план мастера Высокого Возрождения, хотя он вплоть до смерти году продолжал работать в провинции.