Крупнейшим представителем маньеризма является флорентинец Аньоло Бронзино, придворный художник Козимо I Медичи, великого герцога Тосканского. «Святое семейство с маленьким Иоанном Крестителем» было написано вскоре после бракосочетания Козимо I и Элеоноры Толедской.
Полотно отличается блеском и виртуозностью исполнения. Оно дает яркое представление об искусстве Бронзино, творчески претворившего идеи Великого Микеланджело. Композиция картины сознательно усложняется художником, он использует изощренные разнонаправленные ракурсы при размещении фигур в пространстве, виртуозно соединяя свободное владение рисунком, безукоризненные соотношения пластических масс и изысканное живописное решение.
В образах святых угадывается сходство с членами семьи Медичи, чьи портретные изображения хорошо известны. Так, святой Иосиф, изображенный в профиль, напоминает самого Козимо I, Мадонна — его супругу, а Младенец Христос — их старшего сына Джованни.