Мантенья первым перешел от христианских к античным темам и первым изучил анатомию обнаженного тела. Он первым принялся за исследование характера движения, механизма сокращения мускулов. Он обогатил новыми законами и композицию картин.
Никогда не встречаются у него лица, выведенные только как портреты, число которых можно было бы произвольно увеличить. Все фигуры участвуют в действии, все подчинены твердо сплоченному целому. Обнаружилась новая красота композиции, не терпящая прежнего, столь излюбленного небрежного нанизывания подробностей.
Мантенья считается основоположником техники живописи на холсте. Самый ранний живописный холст в Италии — это картина Мантеньи «Святая Евфимйя», созданная в 1454 году. Вазари писал, что, в период написания цикла картин «Триумф Цезаря» для дворцового театра в Мантуе в 1482-1492 годах, Андреа Мантенья уже имел большой опыт работы на холсте.
Художник, избежавший какой бы то ни было классификации, стоящий вне школ и направлений, Мантенья оказал неоспоримое воздействие на живопись Италии — от Падуи до Венеции. Благодаря широкому распространению гравюр Мантеньи, итальянское Возрождение проникло в Германию.