Житие Христофора было известно Босху по «Золотой легенде» Иакова Ворагинского, при жизни Босха переведенной на нидерландский язык. Там сообщается, что великан по имени Репробус долго находился в поисках хозяина. Ему хотелось, чтобы его господин был самым сильным и наиболее могущественным, поэтому вначале он служил императору, однако выяснил, что есть кто-то посильнее, кого боится даже император, — дьявол. Тогда Репробус перешел на службу Сатане.
Но вскоре узнал, что и дьявол — не самый сильный на свете, поскольку боится святого креста. И Христофор решил служить Христу. Но как это сделать? Гигант отыскал отшельника-христианина, чтобы тот разъяснил, как он может стать слугой Христа. Отшельник для начала привел Репробуса к реке, где был опасный брод. Он объяснил: тут гигант, благодаря своему росту, сможет быть полезен людям. Репробус не испугался работы, ведь он был очень силен.
Но однажды его попросили перенести через реку маленького мальчика. По ходу движения ребенок становился все тяжелее и тяжелее, и на середине реки они с Репробусом едва не утонули. Так гигант узнал, что переносил через брод младенца Христа, который возложил на себя все грехи и тяготы мира. Спаситель крестил Репробуса и нарек ему имя «Христофор», что означает «несущий Христа». В эпоху позднего Средневековья Христофор был чрезвычайно популярным и любимым святым. Он считался заступником в периоды эпидемий. Мощи святого долго хранились в испанском городе Толедо, а позже были пересены в Аббатство Сен-Дени во Франции. От также считается покровителем паромов, мостов и мореплавателей.
За 30 лет до Босха святого Христофора уже изображал другой нидерландский живописец — Дирк Баутс. Однако Босх предлагает свое видение сюжета и вносит присущие только ему мотивы. Некоторые из них расшифровываются сравнительно легко, другие — сложнее. Рыба, висящая на посохе Христофора, — традиционный символ христианства — анаграмма от имени Христа). Она противопоставлена символу греха — свинье, натянутой на трос над кувшином. Разбитый кувшин укреплен на дереве и превращен в таверну. Выше человечек карабкается по стволу к пчелиному улью — в Нидерландах улей считался символом пьянства.
Идилличность тонко написанного пейзажа омрачает зарево далекого пожара и голый купальщик на берегу, в панике бегущий от увиденного в воде чудовища. Все это может быть истолковано как приметы враждебного и греховного мира. Но, в отличие от других произведений Босха, в «Святом Христофоре» символы спасения «перевешивают» все дьявольское и страшное: младенец Христос является надежной защитой для того, кто несет его на спине, а рядом с маленькой фигуркой отшельника изображена собака — символ верности.